EGFR复合突变在NSCLC患者中检出率较低，目前针对该类患者的最佳治疗策略尚无明确推荐，化疗和TKI常被用作一线或二线治疗方案。近期，一项基于体外结构的EGFR突变分类方法为预测治疗反应提供了新的思路（Robichaux JC, Nature 2021）。本研究开展了一项全国性、多中心、回顾性研究，研究对象为携带EGFR复合突变的晚期NSCLC患者，排除常见的T790M突变和20号外显子插入突变携带者。采用基于结构的分类方法，将EGFR复合突变分为经典突变、PACC突变（P环和αC螺旋压缩突变）及未分类突变三类，收集入组患者的临床资料和预后结局，分析基于结构分类和基于外显子分类的OS和PFS，其中OS为主要研究终点。
共81例患者纳入分析，其中经典突变组24例、PACC突变组36例、未分类突变组21例。研究人群的中位OS为42个月（95%CI：25.5-64.4），不同结构分类组间的OS存在显著差异（未分类突变组69.5个月，经典突变组47个月，PACC突变组24.3个月，P=0.01）。在总体人群中，不同一线治疗方案对应的OS无显著差异；是否存在常见突变（L858R或19号外显子缺失突变），患者的OS也无显著差异。一线治疗的中位PFS（PFS1L）中，化疗组为7.1个月（95%CI：1.9-12.2），显著短于TKI组的12.6个月（95%CI：8.6-17），P=0.005。PACC突变组中，奥希替尼治疗组的PFS1L显著高于其他治疗组，风险比为0.34（95%CI：0.12-0.99），P=0.027；而在其他基于结构分类的组别中，未观察到该差异。研究结果提示，PACC突变组的OS低于其他组别；化疗组的PFS短于TKI组。
展开剩余89%本研究证实，TKI治疗可为携带EGFR复合突变的NSCLC患者带来良好的预后结局；在选择一线TKI治疗方案时，可考虑EGFR基于结构的突变构型特征。
研究背景
肺癌是全球范围内发病率和恶性程度均居前列的恶性肿瘤。NSCLC约占所有肺癌病例的85%。在欧洲，约15%的NSCLC患者可检出EGFR突变，其中19号外显子缺失突变（Del19）和21号外显子L858R突变占所有EGFR突变的85%，这类常见突变对TKI治疗应答良好。与之相对，占比不足5%的EGFR突变被定义为罕见EGFR突变。
在罕见EGFR突变中，复合突变（即存在两种及以上EGFR突变）的占比为4%-8%。复合突变的常见组合形式通常包含一种常见EGFR突变，而少见的复合突变可能由两种及以上罕见突变组成。
下一代测序（NGS）等先进分子检测技术的应用，使得EGFR复合突变的检出率有所提升，但该类突变的临床意义尚未明确。既往研究多为回顾性研究，结果显示患者对TKI治疗的应答差异显著，为临床治疗带来了新的挑战。
Robichaux等人提出的新型基于结构的EGFR突变分类方法，突破了传统基于外显子的分类模式，为预测TKI治疗敏感性提供了新途径。但该模型基于临床前研究数据，其临床相关性仍需进一步验证。
本研究结合当前临床治疗策略和基于结构的突变分类方法，分析携带EGFR复合突变的NSCLC患者的真实世界数据，探讨该类患者的临床特征和治疗预后。
研究方法
本研究为法国多中心、全国性回顾性研究，研究数据来源于法国各大学医院的病理数据库，纳入2016年至2023年间确诊的携带EGFR复合突变的转移性NSCLC患者。EGFR复合突变定义为检测到两种及以上EGFR突变，因T790M突变和20号外显子插入突变对TKI治疗的应答具有特殊性，故将该类患者排除。EGFR突变的分子检测方法包括聚合酶链反应（PCR）和NGS。
收集患者的临床资料，包括治疗方案、一线和二线治疗的疗效应答情况；分析患者的临床特征并绘制生存曲线。治疗方案分为TKI单药治疗和以化疗为基础的治疗，同时根据TKI的代际分为第一代、第二代、第三代TKI亚组。OS的计算起点为确诊日期，终点为患者死亡日期或末次随访日期；PFS的计算起点为治疗开始日期，终点为根据影像学报告的实体瘤疗效评价标准（RECIST）判定的治疗失败日期。本研究的主要研究终点为基于结构分类的OS。
参照Robichaux等人的分类模型，同时采用基于外显子和基于结构的两种分类方法对患者进行分组。EGFR复合突变分为两大组：第一组为包含经典突变的复合突变，第二组为包含PACC突变（P环和αC螺旋压缩突变）的复合突变。本研究遵循Robichaux等人的分类框架对EGFR复合突变进行归类，其中在该研究中明确定义的突变按对应类别划分，单独被列为经典突变或PACC突变的也归为相应组别，而Robichaux等人的研究中未定义的突变则归为未分类突变。基于外显子的分类方法则根据突变在基因上的定位，将其分为18号、19号、20号、21号外显子突变；其中21号外显子L858R突变和19号外显子缺失突变为常见突变，其余均为少见突变。
研究结果
临床特征：
本研究共纳入8家中心的81例携带EGFR复合突变的NSCLC患者，中位年龄69.71岁，55.6%的患者为既往吸烟者或现吸烟者，基线特征详见表1。基于结构的分类结果显示，24例患者为第一组（经典突变组）、36例为第二组（PACC突变组）、21例为未分类突变组，详见表2。在本研究人群中，L858R突变最常与18号外显子突变共存（占比36%）；而19号外显子缺失突变则与18号、19号、20号外显子突变的共存比例相近，各占29%（见图1）。所有患者均接受了一线治疗，其中19例接受第一代TKI治疗、18例接受第二代TKI治疗、29例接受奥希替尼治疗、15例接受以化疗为基础的治疗，不同治疗方案组间的基线特征无统计学差异。55例患者接受了二线治疗，其中23例接受奥希替尼治疗、23例接受以化疗为基础的治疗，其余患者接受第一代或第二代TKI治疗（见表1）。
表1
表2
图1
总生存期（OS）：
研究人群的中位OS为42个月（95%CI：25.5-64.4），其中奥希替尼治疗组的中位OS为46个月（95%CI：41.9-69.5）。
基于结构的分类结果显示，第二组患者的OS显著更低，中位OS为24.3个月（95%CI：21-53.5）；第一组为47.7个月（95%CI：42-未达到）；未分类突变组为69.5个月（95%CI：43.7-未达到），组间差异具有统计学意义（P=0.01，见图2）。在各突变分类亚组中，不同一线治疗方案对应的OS无显著差异（见图3）。
图2
图3
基于外显子的分类结果显示，常见复合突变组（19号、21号外显子突变）的中位OS为25.5个月（95%CI：22.6-未达到）；少见复合突变组（18号、20号外显子突变）的中位OS为46.6个月（95%CI：35.6-未达到）。其中，常见突变合并20号外显子突变的患者OS为64.4个月（95%CI：44.3-未达到）；常见突变合并18号外显子突变的患者OS为47.7个月（95%CI：46.6-未达到）；常见突变合并19号外显子突变的患者OS为35.6个月（95%CI：10.4-未达到）；常见突变合并21号外显子突变的患者OS为18.8个月（95%CI：15.2-未达到），但上述差异均无统计学意义（P=0.4，见图4）。图5为基于外显子分类的不同突变组合对应的OS情况，其中20号+21号外显子突变亚组的中位OS数值最高，其次为18号+21号、21号+21号、19号+20号外显子突变亚组，但组间差异无统计学意义。
图4
图5
无进展生存期（PFS）：
总体而言，一线治疗中TKI组的PFS（PFS1L）显著更高，中位值为12.6个月（95%CI：8.6-17），而以化疗为基础的治疗组中位PFS1L为7.1个月（95%CI：1.9-12.2），组间差异具有统计学意义（P=0.05，见图6）。
图6
在一线接受TKI治疗的亚组分析中，奥希替尼亚组的中位PFS1L为21.8个月（95%CI：8.6-未达到），阿法替尼亚组为13.7个月（95%CI：9.1-17.2）（P=0.1）。
基于结构的分类结果显示，奥希替尼治疗组中，第二组的PFS显著更高，中位值为31.3个月（95%CI：8.6-未达到）；第一组为16.1个月（95%CI：8.2-未达到）；未分类突变组为11.2个月（95%CI：3.2-未达到）。奥希替尼治疗的PACC突变组与经典突变组相比，风险比为0.34（95%CI：0.12-0.99），P=0.027。而一线接受阿法替尼治疗的患者中，不同基于结构分类的亚组间PFS无显著差异。
讨 论
本研究分析了携带EGFR复合突变的NSCLC患者的临床特征，并结合Robichaux等人提出的突变分类方法，探讨了该类患者当前治疗策略的真实世界疗效。研究结果显示，一线治疗中TKI的疗效显著优于化疗，提示对于携带EGFR复合突变的NSCLC患者，应优先选择TKI治疗。此外，分析结果表明，基于结构的分类方法可有效预测患者预后，其中PACC突变组的OS显著低于经典突变组，预后更差。而无论采用何种治疗方案，少见突变组的OS均相对更高，这与现有文献报道的结果一致。
同时，本研究对不同TKI的疗效进行对比后发现，与其他治疗方案相比，奥希替尼可为PACC突变组患者带来PFS获益。尽管奥希替尼治疗能显著提高PACC突变组患者的PFS，但该组患者的OS仍相对较低，这种差异可能是由于缺乏能维持长期疗效的有效治疗方案。上述研究结果与Robichaux等人关于复合突变的临床前研究结论存在矛盾，后者认为PACC突变组的结构改变可能影响奥希替尼的结合能力，降低患者对第三代TKI的敏感性，而阿法替尼可能对该组患者更有效。与之相反，UNICORN II期临床试验是一项多中心、开放标签的前瞻性研究，共纳入40例接受奥希替尼治疗的患者，其中42.5%为EGFR复合突变携带者，结果显示复合突变组的PFS显著高于罕见单突变组（11.4个月 vs 5.4个月）。此外，一项针对罕见19号外显子突变和EGFR复合突变的NSCLC患者的回顾性研究显示，患者接受奥希替尼治疗的PFS为14个月（95%CI：5-22）、OS为36个月（95%CI：20-46），提示奥希替尼对该类人群具有确切疗效。本研究中，阿法替尼亚组的中位PFS1L为13.7个月（95%CI：9.1-17.2），与现有文献报道结果一致。一项纳入693例携带少见EGFR突变的NSCLC患者的多中心研究显示，主要少见突变组的治疗失败时间为10.8个月，复合突变组为14.7个月，进一步证实了阿法替尼对初治少见EGFR突变患者的疗效。此外，Wang等人的研究发现，EGFR复合突变患者对阿法替尼和奥希替尼均有良好应答，且阿法替尼的疗效略占优势。
本研究存在一定局限性：其一，本研究为回顾性研究，数据收集过程中存在部分资料不完整的情况，且研究人群异质性较大，增加了不同亚组间统计分析的难度；其二，研究未对比不同突变的变异等位基因频率（VAF），也未将其纳入分析指标，可能导致部分与治疗应答相关性较低的罕见突变被过度纳入；其三，分析中未纳入合并症、中枢神经系统受累等预后因素，可能对OS结果的解读造成影响；其四，研究未收集TP53等共突变的相关数据，而这类突变可能影响患者的生存结局；其五，基于结构的分类方法的精准度有限，部分突变可能被错误归类。此外，目前关于TKI联合化疗、埃万妥单抗等新治疗策略用于EGFR复合突变患者的疗效数据仍较为缺乏，亟待进一步研究；而探索伏美替尼（Firmonertinib）用于PACC突变组患者的I期FURTHER临床试验虽尚处早期阶段，但已显示出良好的应用前景。
综上，本研究数据证实奥希替尼对携带EGFR复合突变的NSCLC患者具有确切疗效，对PACC突变组患者的疗效尤为显著；同时，基于结构的EGFR突变分类方法可为该类患者的疗效评估和最佳治疗方案选择提供参考。
基于结构的EGFR突变分类方法有助于深入理解EGFR复合突变的临床特征，提示对于携带该类突变的NSCLC患者，应优先选择一线靶向治疗。
参考文献：
Atlagh, Lina et al. “Clinical Outcomes of Compound EGFR Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer: A National, Retrospective, Multicenter Study.” Clinical lung cancer vol. 26,7 (2025): e527-e533. doi:10.1016/j.cllc.2025.06.005
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